Penemuan dan pengujian 47 obat lama yang menjadi petunjuk yang menjanjikan dan cara baru untuk memerangi COVID-19

Dilansir dari theconversation.com edisi 1 mei 2020. Oleh: Nevan Krogan, universitas kalifornia, San Fransisko, AS:

Semakin banyak peneliti tahu tentang bagaimana koronavirus menempel, menyerang dan membajak sel manusia, semakin efektif pencarian obat untuk melawannya.  Itulah ide yang saya dan kolega saya harapkan untuk menjadi kenyataan ketika kami mulai membangun peta virus corona dua bulan lalu.  Peta tersebut menunjukkan semua protein koronavirus dan semua protein yang ditemukan dalam tubuh manusia yang dapat berinteraksi dengan protein virus tersebut.

 Secara teori, setiap persimpangan pada peta antara virus dan protein manusia adalah tempat di mana obat-obatan dapat melawan virus korona.  Tetapi alih-alih mencoba mengembangkan obat baru untuk bekerja pada titik-titik interaksi ini, kami beralih ke lebih dari 2.000 obat unik yang telah disetujui oleh FDA untuk penggunaan manusia.  Kami percaya bahwa di suatu tempat dalam daftar panjang ini akan ada beberapa obat atau senyawa yang berinteraksi dengan protein manusia yang sama dengan coronavirus.

 Kami benar.

 Tim peneliti multidisiplin kami di Universitas California, San Francisco, yang disebut QCRG, mengidentifikasi 69 obat dan senyawa yang ada yang berpotensi untuk mengobati COVID-19.  Sebulan yang lalu, kami mulai mengirim kotak-kotak obat ini ke Institut Pasteur di Paris dan Gunung Sinai di New York untuk melihat apakah obat-obatan itu benar-benar memerangi virus corona.

 Dalam empat minggu terakhir, kami telah menguji 47 obat dan senyawa ini di lab terhadap virus corona hidup.  Saya senang melaporkan bahwa kami telah mengidentifikasi beberapa petunjuk pengobatan yang kuat dan mengidentifikasi dua mekanisme terpisah tentang bagaimana obat ini mempengaruhi infeksi SARS-CoV-2.  Temuan kami dipublikasikan pada 30 April di jurnal Nature.

Proses pengujian

 Peta yang kami kembangkan dan katalog obat FDA yang kami seleksi menunjukkan bahwa ada interaksi potensial antara virus, sel manusia dan obat atau senyawa yang ada.  Tetapi kami tidak tahu apakah obat yang kami identifikasi akan membuat seseorang lebih kebal terhadap virus, lebih rentan atau melakukan apa pun.

 Untuk menemukan jawaban itu, kami membutuhkan tiga hal: obat-obatan, virus hidup, dan sel untuk mengujinya.  Akan lebih optimal untuk menguji obat dalam sel manusia yang terinfeksi.  Namun, para ilmuwan belum tahu sel manusia mana yang paling cocok untuk mempelajari coronavirus di laboratorium.  Sebagai gantinya, kami menggunakan sel monyet hijau Afrika, yang sering digunakan sebagai pengganti sel manusia untuk menguji obat antivirus.  Mereka dapat dengan mudah terinfeksi oleh coronavirus dan merespons obat-obatan dengan sangat dekat dengan cara sel manusia melakukannya.

 Setelah menginfeksi sel-sel monyet ini dengan virus hidup, mitra kami di Paris dan New York menambahkan obat yang kami identifikasi menjadi setengah dan menjaga setengah lainnya sebagai kontrol.  Mereka kemudian mengukur jumlah virus dalam sampel dan jumlah sel yang hidup.  Jika sampel dengan obat memiliki jumlah virus yang lebih rendah dan lebih banyak sel yang hidup dibandingkan dengan kontrol, itu akan menyarankan obat mengganggu replikasi virus.  Tim juga mencari untuk melihat seberapa beracun obat itu bagi sel.

Setelah memilah-milah hasil dari ratusan percobaan menggunakan 47 obat yang diprediksi, tampaknya prediksi interaksi kami benar.  Beberapa obat sebenarnya bekerja untuk melawan virus corona, sementara yang lain membuat sel lebih rentan terhadap infeksi.

 Sangat penting untuk diingat bahwa ini adalah temuan awal dan belum diuji pada manusia.  Tidak ada yang harus keluar dan membeli obat ini.

 Tetapi hasilnya menarik karena dua alasan.  Kami tidak hanya menemukan obat-obatan individual yang terlihat menjanjikan untuk melawan virus corona atau mungkin membuat orang lebih rentan terhadapnya;  kita tahu, pada tingkat sel, mengapa ini terjadi.

 Kami mengidentifikasi dua kelompok obat yang mempengaruhi virus dan mereka melakukannya dengan dua cara berbeda, salah satunya belum pernah dijelaskan.

 Mengganggu translating

 Pada tingkat dasar, virus menyebar dengan memasukkan sel, membajak beberapa mesin sel dan menggunakannya untuk membuat lebih banyak salinan virus.  Virus baru ini kemudian menginfeksi sel lain.  Satu langkah dari proses ini melibatkan sel yang membuat protein virus baru dari viral load.  Ini disebut translating.

 Saat menelusuri peta, kami memperhatikan bahwa beberapa protein virus berinteraksi dengan protein manusia yang terlibat dalam translating dan sejumlah obat berinteraksi dengan protein ini.  Setelah mengujinya, kami menemukan dua senyawa yang mengganggu translating virus.

 Kedua senyawa tersebut dinamakan ternatin-4 dan zotatifin.  Keduanya saat ini digunakan untuk mengobati multiple myeloma dan tampaknya untuk melawan COVID-19 dengan cara mengikat dan menghambat protein dalam sel yang diperlukan untuk penerjemahan.

 Plitidepsin adalah molekul yang mirip dengan ternatin-4 dan saat ini sedang menjalani uji klinis untuk mengobati COVID-19.  Obat kedua, zotatifin, mengenai protein berbeda yang terlibat dalam penerjemahan.  Kami bekerja sama dengan CEO perusahaan yang membuatnya untuk segera melakukan uji klinis.

Reseptor sigma

 Kelompok kedua obat yang kami identifikasi bekerja dengan cara yang sama sekali berbeda.

 Reseptor sel ditemukan baik di dalam maupun di permukaan semua sel.  Mereka bertindak seperti saklar khusus.  Ketika molekul tertentu berikatan dengan reseptor tertentu, ini memberitahu sel untuk melakukan tugas tertentu.  Virus sering menggunakan reseptor untuk menginfeksi sel.

 Peta asli kami mengidentifikasi dua reseptor sel MV yang menjanjikan untuk perawatan obat, SigmaR1 dan SigmaR2.  Pengujian mengkonfirmasi kecurigaan kami.

 Kami mengidentifikasi tujuh obat atau molekul yang berinteraksi dengan reseptor ini.  Dua antipsikotik, haloperidol dan melperone, yang digunakan untuk mengobati skizofrenia, menunjukkan aktivitas antivirus terhadap SARS-CoV-2.  Dua antihistamin, clemastine dan cloperastine, juga menunjukkan aktivitas antivirus, seperti halnya senyawa PB28 dan progesteron hormon wanita.

 Ingat, semua interaksi ini sejauh ini hanya diamati pada sel monyet di cawan petri.

 Saat ini kita tidak tahu persis bagaimana protein virus memanipulasi reseptor SigmaR1 dan SigmaR2.  Kami pikir virus menggunakan reseptor ini untuk membantu membuat salinannya sendiri, sehingga mengurangi aktivitas mereka kemungkinan menghambat replikasi dan mengurangi infeksi.

 Menariknya, senyawa ketujuh - bahan yang biasa ditemukan dalam penekan batuk, yang disebut dextromethorphan - melakukan sebaliknya: Keberadaannya membantu virus.  Ketika mitra kami menguji sel yang terinfeksi dengan senyawa ini, virus dapat bereplikasi lebih mudah, dan lebih banyak sel mati.

Ini berpotensi temuan yang sangat penting, tetapi, dan saya tidak bisa cukup menekankan hal ini, tes lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah sirup batuk dengan bahan ini harus dihindari oleh seseorang yang memiliki COVID-19.

 Semua temuan ini, walaupun mengasyikkan, perlu menjalani uji klinis sebelum FDA atau siapa pun harus menyimpulkan apakah akan mengambil atau berhenti mengonsumsi obat ini sebagai respons terhadap COVID-19.  Baik orang maupun pembuat kebijakan maupun media tidak boleh panik dan langsung mengambil kesimpulan.

 Hal lain yang menarik untuk dicatat adalah hydroxychloroquine - obat kontroversial yang menunjukkan hasil beragam dalam mengobati COVID-19 - juga mengikat reseptor SigmaR1 dan SigmaR2.  Tetapi berdasarkan percobaan kami di kedua laboratorium, kami tidak berpikir hydroxychloroquine mengikat mereka secara efisien.

 Para peneliti telah lama mengetahui bahwa hydroxychloroquine mudah mengikat reseptor di jantung dan dapat menyebabkan kerusakan.  Karena perbedaan ini dalam kecenderungan mengikat, kami tidak berpikir hydroxychloroquine adalah perawatan yang dapat diandalkan.  Uji klinis yang sedang berlangsung harus segera mengklarifikasi hal yang tidak diketahui ini.

 Perawatan lebih cepat

 Ide kami adalah bahwa dengan lebih memahami bagaimana coronavirus dan tubuh manusia berinteraksi, kami dapat menemukan perawatan di antara ribuan obat dan senyawa yang sudah ada.

 Ide kami berhasil.  Kami tidak hanya menemukan beberapa obat yang dapat melawan SARS-CoV-2, kami juga belajar bagaimana dan mengapa.

 Tapi itu bukan satu-satunya hal yang harus diperhatikan.  Protein yang sama yang digunakan SARS-CoV-2 untuk menginfeksi dan mereplikasi dalam sel manusia dan yang ditargetkan oleh obat ini juga dibajak oleh virus corona terkait, SARS-1 dan MERS.  Jadi jika salah satu dari obat ini bekerja, mereka kemungkinan akan efektif terhadap COVID-22, COVID-24 atau iterasi COVID di masa depan yang mungkin muncul.

 Apakah prospek yang menjanjikan ini akan berpengaruh?

 Langkah selanjutnya adalah menguji obat ini dalam uji coba pada manusia.  Kami telah memulai proses ini dan melalui uji coba ini para peneliti akan memeriksa faktor-faktor penting seperti dosis, toksisitas dan interaksi yang bermanfaat atau berbahaya dalam konteks COVID-19.